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80%小鼠肿瘤完全消失!新型CAR-T细胞"咬死"致命脑瘤

时间: 2019-07-24 08:38:46 | 来源: 新浪科技综合 | 阅读:

来源:学术经纬

《自然》子刊Nature Biotechnology最新发表的一篇论文中,来自哈佛医学院麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合两种抗癌新技术,对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗,在80%的小鼠中,脑内的肿瘤完全消失! 

胶质母细胞瘤是最常见的大脑恶性肿瘤。这种癌症侵略性极强,会迅速恶化,确诊后留给患者的时间平均只有15个月左右,5年生存率低于10%,论凶残程度,胜过被称为“癌中之王”的胰腺癌!而常规的手术、放疗和化疗,对胶质母细胞瘤的治疗效果十分有限。

免疫疗法、细胞疗法等革命性技术问世,让科学家们有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞,这是一种经过基因工程设计的免疫细胞,表面带有特制的抗体,能够识别癌细胞。像已获FDA批准的两款CAR-T细胞疗法(诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta),就是针对癌细胞表面抗原CD19进行结合,用于治疗血液肿瘤。

图片来源:123RF 图片来源:123RF

胶质母细胞瘤的细胞表面,也有特殊的受体分子可以作为识别抗原。比如,突变形式的表皮生长因子受体EGFRvIII。这些“致癌受体”介导了异常的生长因子信号通路,驱动癌细胞不受控制地疯长。

理论上说,可以让CAR-T细胞去识别EGFRvIII,对胶质母细胞瘤发起攻击。这也正是这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过的做法。可实体瘤之所以难治,一个很棘手的原因在于“异质性”,也就说,这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中,还有很多细胞不表达突变形式的EGFR,却大量表达正常的EGFR,它们同样会放大生长信号,造成肿瘤疯长。这时候,光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。

▲本研究负责人Marcela Maus教授(图片来源:丹娜-法伯癌症研究所) ▲本研究负责人Marcela Maus教授(图片来源:丹娜-法伯癌症研究所)

怎么能再补上一拳、提高治疗效果?这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器(BiTE)上场。所谓的“双特异性”,就是可以同时靶向两个分子,它就像两个分子挂钩,一个咬住肿瘤细胞EGFR,另一个咬住效应T细胞上的表面抗原,把T细胞激活,使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。

但BiTE要发挥作用,还有一个问题需要解决:胶质母细胞瘤位于脑中,抗体得通过血脑屏障才能起效,这对于分子量较大的BiTE有难度。

为此,研究团队设计了一个富有创意的方法。他们把表达BiTE的基因导入CAR-T细胞,当T细胞进入大脑后,再持续产生BiTE“咬住”肿瘤细胞。

 ▲表达双特异性抗体的CAR-T细胞示意图(图片来源:参考资料[1]) ▲表达双特异性抗体的CAR-T细胞示意图(图片来源:参考资料[1])

接下来,研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。

他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞,然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内,同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间,80%的小鼠表现出了“完全缓解”,体内已经看不到肿瘤!

▲分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞,让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显著缩小甚至完全消失(图片来源:参考资料[1]) ▲分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞,让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显著缩小甚至完全消失(图片来源:参考资料[1])

此外,由于针对EGFR的BiTE会局部地在CAR-T细胞到达的部位起作用,并不影响其他表达EGFR的正常组织,这一点研究者也在小鼠身上通过移植的人体皮肤进行了检验,为这种疗法的安全性提供了数据。

研究者为这种CART.BiTE细胞申请了专利,并希望开展进一步的临床试验。和其他癌症疗法一样,在最终确认适合用于人类之前,这种新疗法还需要更多的实验证据。“考虑到胶质母细胞瘤的存活率非常低,任何有效的疗法,哪怕只能针对一部分病例,都可以造福患者。”Maus教授相信。

新闻标题: 80%小鼠肿瘤完全消失!新型CAR-T细胞"咬死"致命脑瘤
新闻地址: http://www.khysjy.com/tech/16294.html
新闻标签:脑瘤  小鼠  肿瘤

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